Compoziţie

Un comprimat conţine metotrexat 2,50 mg sub formă de metotrexat disodic 2,74 mg şi excipienţi: lactoză monohidrat, amidon de porumb, celuloză microcristalină, polividonă K30, talc, stearat de magneziu.

Grupa farmacoterapeutică: antimetaboliţi, analogi ai acidului folic.

Indicaţii terapeutice

Antifolan^® 2,5 mg prezintă un spectru larg al activităţii antineoplazice şi este indicat în monoterapie în tratamentul cancerului mamar, coriocarcinomului gestaţional, corioadenomului, corioadenomului invaziv. Antifolan^® 2,5 mg poate fi utilizat în asociere cu alte chimioterapice antineoplazice în tratamentul leucemiei limfoblastice acute şi leucemiei mieloblastice. De asemenea, poate fi utilizat în tratamentul limfomului Burkitt, în stadiile avansate ale limfosarcomului şi în cazuri avansate de micozis fungoides. Antifolan^® 2,5 mg, în doze mari, se utilizează fie în monoterapie, fie în polichimioterapie, în tratamentul cancerului bronho-pulmonar şi tumorilor maligne ale capului şi gâtului.

Antifolan^® 2,5 mg poate fi util în tratamentul cazurilor severe, recidivante de psoriazis care nu au răspuns adecvat la alte forme de tratament. Cu toate acestea, datorită riscului asociat administrării de metotrexat, acesta se utilizează numai în cazuri selecţionate, diagnosticate prin biopsie şi/sau control dermatologic.

Antifolan^® 2,5 mg este indicat pentru tratamentul cazurilor selecţionate de poliartrită reumatoidă severe, active, cu răspuns terapeutic insuficient sau care nu au tolerat alte regimuri terapeutice.

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la metotrexat sau la oricare dintre componenţii produsului, insuficienţă renală gravă, alăptare.

Atunci când metotrexatul este utilizat pentru tratamentul psoriazisului şi poliartritei reumatoide, este contraindicat la femeile însărcinate, pacienţi cu alcoolism cronic, afecţiuni hepatice determinate de consumul de alcool etilic, alte afecţiuni hepatice cronice, sindrom de imunodeficienţă şi discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia medulară, leucopenia, trombocitopenia, anemia severă.

Precauţii

Antifolan^® 2,5 mg, ca orice medicament antineoplazic, se va utiliza numai în clinici de specialitate, de către personal cu experienţă.

Dozele mari de Antifolan^® 2,5 mg se administrează întotdeauna în asociere cu leucovorinul (folinat de calciu) pentru a preveni acţiunea lui negativă asupra celulelor normale.

Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să înceapă tratamentul cu metotrexat până la excluderea diagnosticului de sarcină; de asemenea, vor fi avertizate despre riscul potenţial fetal implicat de administrarea medicamentului. Sarcina trebuie evitată, de asemenea, dacă unul dintre parteneri primeşte metotrexat - în timpul şi cel puţin 3 luni după tratament în cazul bărbaţilor, respectiv în timpul şi cel puţin un ciclu ovulator după tratament în cazul femeilor. În timpul tratamentului cu Antifolan^® 2,5 mg şi cel puţin 8 săptămâni după întreruperea tratamentului se vor utiliza metode contraceptive corespunzătoare.

Metotrexatul prezintă potenţial toxic sever. Efectele toxice pot fi corelate în ceea ce priveşte frecvenţa şi gravitatea cu doza şi frecvenţa administrării, dar au fost observate la toate dozele. Deoarece ele pot să apară în orice moment al tratamentului, este necesară supravegherea atentă a pacienţilor trataţi cu metotrexat. Majoritatea reacţiilor adverse sunt reversibile dacă sunt observate precoce şi se iau măsurile adecvate: scăderea dozei sau întreruperea administrării şi instituirea tratamentului specific. La nevoie, acestea pot include administrarea de leucovorin. În cazul reluării tratamentului cu metotrexat, acesta trebuie administrat cu prudenţă, datorită riscului reapariţiei reacţiilor toxice.

Monitorizarea pacienţilor din timpul tratamentului cu metotrexat, pentru depistarea promptă a semnelor de toxicitate, include hemoleucograma, formula leucocitară, numărarea trombocitelor, valoarea serică a enzimelor hepatice, testele funcţionale renale, radiografia toracică. În timpul tratamentului poliartritei reumatoide şi psoriazisului se recomandă supravegherea următorilor parametrii: hematologici, la intervale de cel mult o lună, functionali renali şi hepatici, la intervale de 1 - 2 luni. De regulă, în timpul terapiei antineoplazice se recomandă o supraveghere mai frecventă. De asemenea, la începutul tratamentului (în perioada de stabilire a dozelor), în cazul schimbării dozelor sau în perioadele cu risc de creştere a concentraţiilor plasmatice de metotrexat (deshidratare) este necesară monitorizarea mai frecventă a pacienţilor.

După administrarea de metotrexat, frecvent, s-au observat valori anormale, dar tranzitorii ale rezultatelor testelor funcţionale hepatice, care nu au impus modificarea tratamentului. Valorile anormale persistente ale testelor funcţionale hepatice şi/sau hipoalbuminemia pot fi indicatori de toxicitate hepatică gravă şi necesită evaluare.

La pacienţii cu psoriazis nu s-a stabilit o relaţie între valorile anormale ale testelor funcţionale hepatice şi fibroza sau ciroza hepatică. Valorile anormale persistente ale acestor teste pot precede apariţia fibrozei şi cirozei hepatice la pacienţii cu poliartrită reumatoidă.

În cazul în care se presupune că metotrexatul a indus afecţiuni pulmonare, poate fi utilă efectuarea testelor funcţionale pulmonare, mai ales atunci când sunt disponibile date despre valorile anterioare tratamentului.

Antifolan^® 2,5 mg se va utiliza cu precauţie în caz de infecţii, ulcer, colită ulceroasă, la pacienţii debilitaţi şi la tineri. În toate aceste cazuri se va evalua cu atenţie raportul risc potenţial/beneficiu terapeutic înainte de instituirea tratamentului cu metotrexat.

Antifolan^® 2,5 mg în doze mari nu se administrează la pacienţii cu edeme (ascită, pleurezie).

În cazul administrării de doze mari de metotrexat, pentru a preveni formarea de precipitate în urina acidă, se recomandă alcalinizarea urinei şi creşterea diurezei. Creşterea creatininemiei obligă la reducerea dozelor, iar insuficienţa renală moderată contraindică tratamentul cu doze mari.

Interacţiuni

Asocieri contraindicate, cu:

• probenecid - creşterea efectelor şi a toxicităţii hematologice a metotrexatului, datorită inhibării secreţiei tubulare renale a antineoplazicului;
• trimetoprim sau sulfametoxazol - trimetoprim - creşterea toxicităţii hematologice a metotrexatului prin inhibarea dihidrofolat-reductazei;
• antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) derivaţi de pirazolonă, salicilaţi - creşterea toxicităţii hematologice a metotrexatului, în general, prin scăderea clearance-ului renal al metotrexatului de către AINS şi deplasarea sa de pe proteinele plasmatice de către salicilaţi (pentru fenilbutazonă - indiferent de doza de metotrexat, pentru salicilaţi - la doze de metotrexat mai mari de 15 mg/săptămână).

Asocieri neindicate, cu:

• alte antiinflamatorii nesteroidiene - creşterea toxicităţii hematologice a metotrexatului administrat în doze mai mari de 15 mg/săptămână, în general, prin scăderea clearance-ului renal al antineoplazicului de către AINS; pentru ketoprofen este necesară respectarea unui interval de cel puţin 12 ore între întreruperea sau începerea tratamentului şi administrarea metotrexatului.

Asocieri care necesită precauţii:

• sulfamide antibacteriene - creşterea efectelor şi toxicităţii hematologice a metotrexatului, datorită creşterii concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului prin deplasarea sa de pe proteinele plasmatice de către anumite sulfamide; sunt necesare măsurarea concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului şi, dacă este necesar, adaptarea dozei în timpul asocierii şi după încetarea sa;
• ciclosporină - creşterea toxicităţii metotrexatului şi a ciclosporinei cu creşterea creatininemiei, prin scăderea reciprocă a clearance-ului celor două medicamente; sunt necesare măsurarea concentraţiilor plasmatice ale celor două medicamente şi, dacă este necesar, adaptarea dozelor în timpul asocierii şi după încetarea sa;
• alte antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) - creşterea toxicităţii hematologice a metotrexatului administrat în doze mai mici de 15 mg/săptămână, în general, prin scăderea clearance-ului renal al antineoplazicului de către antiinflamatoriile nesteroidiene; în primele săptămâni de asociere este necesară determinarea săptămânală a hemogramei, de asemenea, supraveghere atentă în caz de alterare, chiar şi uşoară, a funcţiei renale, precum şi la vârstnici.

Asocieri de avut în vedere, cu:

• fenitoină, fenobarbital - creşterea toxicităţii hematologice a metotrexatului prin inhibarea dihidrofolat-reductazei;
• vaccinuri vii atenuate - risc de boală generalizată, eventual letală; acest risc este mai mare la pacienţii imunodeprimaţi; în măsura posibilului, se recomandă utilizarea unui vaccin inactiv (de exemplu în cazul vaccinului antipoliomielitic);
• tacrolimus (prin extrapolarea datelor de la ciclosporină) - imunodepresie excesivă cu risc de limfoproliferare;
• antibiotice administrate oral, cum sunt tetraciclină, cloramfenicol şi antibiotice cu spectru larg neabsorbabile - acestea pot reduce absorbţia intestinală a metotrexatului sau pot interfera cu circuitul enterohepatic prin inhibarea florei intestinale şi a metabolizării antineoplazicului;
• penicilinele - acestea pot să scadă clearance-ul renal al metotrexatului, cu creşterea concentraţiilor plasmatice şi efecte toxice hematologice şi gastro-intestinale;
• teofilină - metotrexatul poate să scadă clearance-ul renal al teofilinei; este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale teofilinei în timpul asocierii cu metotrexat;
• etretinat şi alţi retinoizi - posibil risc crescut de hepatotoxicitate, impunând monitorizarea atentă a pacienţilor;
• preparate cu acid folic sau derivate - posibilă scădere a răspunsului la administrarea sistemică de metotrexat;
• asparaginază - administrată înainte de metotrexat poate să scadă efectul acestuia.

Atenţionări speciale

Vârstnici

La pacienţii vârstnici nu s-au efectuat studii adecvate de farmacologie clinică. Datorită diminuării funcţiilor hepatică şi renală, precum şi a scăderii depozitelor de folaţi, la această categorie de vârstă este necesară administrarea de doze mici şi supraveghere atentă pentru depistarea precoce a semnelor de toxicitate.

Sarcina şi alăptarea

La om, metotrexatul provoacă embriotoxicitate, avort, malformaţii congenitale şi este potenţial mutagen.

De asemenea, s-au raportat afectarea fertilităţii, oligospermie şi tulburări menstruale în timpul şi o scurtă perioadă după întreruperea tratamentului cu metotrexat. Ca urmare, medicamentul este contraindicat în timpul sarcinii.

Deoarece nu se cunoaşte dacă acest medicament se elimină în laptele matern, în timpul tratamentului cu metotrexat se întrerupe alăptarea.

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Antifolan^® 2,5 mg poate influenţa negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Doze şi mod de administrare

Coriocarcinom şi alte afecţiuni trofoblastice

Doza uzuală este de 15 - 30 mg metotrexat (6-12 comprimate Antifolan^® 2,5 mg) zilnic, administrate oral, timp de 5 zile. O nouă cură de tratament se repetă numai după dispariţia semnelor şi simptomelor de toxicitate, de obicei după una sau mai multe săptămâni. De regulă, sunt necesare 3-5 cure de tratament. Eficacitatea tratamentului se apreciază prin dozarea hormonului gonadotropin-corionic (HCG) în urina din 24 de ore, care trebuie să revină la valori normale sau să fie < 50 UI/24 ore după a 3-a sau a 4-a cură de tratament. Obişnuit, după revenirea la normal a valorilor HCG se recomandă încă 1 - 2 cure de tratament.

Deoarece mola hidatiformă poate să preceadă apariţia coriocarcinomului, în această situaţie se recomandă administrarea profilactică de metotrexat. Corioadenomul invaziv este considerat o formă invazivă de molă hidatiformă. În acest caz, metotrexatul se administrează în doze similare celor recomandate pentru coriocarcinom.

Leucemie limfoblastică acută

Pentru inducţie, doza uzuală este de 3,3 mg metotrexat/m², administrat oral, în asociere cu 60 mg prednison/m² şi zi. După obţinerea remisiunii, se continuă tratamentul cu metotrexat administrat oral de 2 ori pe săptămână, până la o doză săptămânală totală de 30 mg metotrexat/m².

Limfom Burkitt

În stadiile I-II, doza recomandată este de 10-25 mg metotrexat (4-12 comprimate Antifolan^® 2,5 mg) pe zi, administrate oral, timp de 4 - 8 zile. În stadiul III, de regulă metotrexatul se administrează în asociere cu alte antineoplazice, în regimuri standardizate. Pentru toate stadiile, tratamentul constă în mai multe cure, administrate la intervale de 7 - 10 zile.

Limfosarcom

Limfosarcomul în stadiul III poate răspunde la administrarea de metotrexat în doze de 0,625 - 2,5 mg/kg şi zi, în asociere cu alte antineoplazice.

Micozis fungoides

Doza uzuală este de 2,5 - 10 mg metotrexat (1-4 comprimate Antifolan^® 2,5 mg) pe zi, administrate oral, timp de săptămâni sau luni. Stabilirea dozei, scăderea ei sau întreruperea tratamentului sunt determinate de răspunsul clinic şi de rezultatul supravegherii hematologice.

Psoriazis

Doza recomandată este de 7,5 - 25 mg metotrexat (3-12 comprimate Antifolan^® 2,5 mg) pe săptămână, administrate oral, eventual fracţional în 3 prize, la intervale de 12 ore.

Poliartrită reumatoidă

Doza recomandată este de 7,5 - 15 mg metotrexat (3-6 comprimate Antifolan^® 2,5 mg) pe săptămână, administrate oral.

După obţinerea răspunsului terapeutic optim dozele de Antifolan^® 2,5 mg trebuie micşorate până la cele mai mici valori eficace terapeutic, cu mărirea intervalului dintre administrări cât mai mult posibil.

Ca şi în cazul altor citostatice, acest medicament trebuie manevrat numai de către personal medical calificat, cu experienţă în manipularea şi administrarea medicamentelor citotoxice.

Reacţii adverse

În general, incidenţa şi gravitatea reacţiilor adverse acute sunt în funcţie de doză şi frecvenţa administrării.

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse includ stomatită ulceroasă, leucopenie, greaţă, disconfort abdominal. Alte reacţii adverse raportate frecvent sunt stare generală alterată, fatigabilitate, frison şi febră, ameţeli şi scăderea rezistenţei la infecţii.

Reacţii toxice hematopoietice - rare la doze normale, trebuie căutate atent, ele putând fi primele semne de toxicitate generală: reprezintă o reacţie adversă esenţială la doze mari; constau în anemie, trombocitopenie cu sângerări, urmată de leuconeutropenie cu evoluţie rapidă, chiar agranulocitoză. La pacienţii cu psoriazis şi poliartrită reumatoidă, apariţia toxicităţii hematopoietice impune oprirea tratamentului.

Reacţii toxice renale - creşterea creatininemiei, putând evolua către insuficienţă renală ireversibilă, prin necroză tubulară şi precipitare sub forma de cristale în cazul administrării de doze mari; hidratarea bolnavului şi alcalinizarea urinii micşorează riscul toxicităţii renale.

Reacţii toxice hepatice - iniţial se observă creşterea valorii serice a transaminazelor, frecvent reversibilă, chiar necroză hepatică acută; s-au raportat cazuri de fibroză hepatică, chiar ciroză în cazul tratamentelor de lungă durată, cu doze mari sau în caz de iradiere hepatică.

Reacţii toxice digestive - gingivite, faringite, stomatite, greaţă, vărsături, anorexie, diaree, hematemeză, melenă, ulceraţii şi sângerări gastro-intestinale, enterite.

Reacţii toxice cutaneo-mucoase - eritem cutanat, ulceraţii superficiale la nivelul cavităţii bucale sau tegumentare, prurit, urticarie, fotosensibilizare, depigmentare, echimoze, telangiectazie, acnee şi furunculoză. Leziunile psoriazice pot fi agravate de expunerea concomitentă la radiaţii ultraviolete. Se mai poate produce alopecie, în general reversibilă.

Reacţii toxice pulmonare - pneumopatii infecţioase sau imunoalergice; este necesară întreruperea tratamentului şi efectuarea de investigaţii urgente pentru clasificarea etiopatogenică a afecţiunii; în caz de pneumopatie imunoalergică, tratamentul cu metotrexat nu trebuie reluat.

Manifestări toxice generale - eritrodermie generalizată, apoi ulceraţii cutanate şi mucoase la nivelul întregului tract digestiv.

Neurotoxicitate - la doze mici s-au raportat cazuri rare de tulburări cognitive uşoare şi tranzitorii, tulburări ale dispoziţiei sau parestezii la nivelul calotei craniene; în cazul administrării de doze mari pot surveni comă, confuzie, mai frecvent ataxie, paraplegie sau diskinezii. De asemenea, pot să apară migrenă, tulburări de vedere, somnolenţă, afazie, hemipareze şi convulsii. Tulburările neurologice sunt frecvent reversibile, fără sechele, dar pot fi şi definitive, îndeosebi la pacienţii care au suferit anterior iradieri ale regiunii craniene.

Alte reacţii adverse - hipertermie, pneumotorax, amenoree, avort, azoospermie, pierderea libidoului, impotenţă, vasculită, artralgii, mialgii, diabet zaharat, osteoporoză, moarte subită, limfoame reversibile, sindrom de liză tumorală, reacţii anafilactoide.

Supradozaj

Simptomele intoxicaţiei letale sunt: anorexie, pierdere progresivă în greutate, diaree sanguinolentă, leucopenie, deprimare nervos centrală şi comă.

Toxicitatea acută a metotrexatului poate fi combătută prin administrarea de folinat de calciu (leucovorină), N5-formiltetrahidrofolatul. Folinatul se utilizează în diferite scheme de tratament, în funcţie de tumoare, doză şi calea de administrare a metotrexatului. Administrarea leucovorinei trebuie să înceapă cât mai curând posibil. Cu cât creşte intervalul de timp dintre administrarea antineoplazicului şi a folinatului, cu atât scade eficacitatea antidotului. Tratamentul se face sub controlul creatininemiei şi sub monitorizarea concentraţiei plasmatice a antineoplazicului, aceasta fiind esenţială pentru stabilirea dozei optime şi a duratei tratamentului cu folinat de calciu. Pentru profilaxia accidentelor toxice se injectează intramuscular 25 mg folinat de calciu/m², la intervale de 6 ore, timp de 3 zile; se recomandă ca tratamentul cu antidot să fie început la 8 ore de la administrarea metotrexatului.

În caz de supradozaj grav, pot fi necesare hidratarea şi alcalinizarea urinii, pentru a preveni precipitarea metotrexatului şi a metaboliţilor săi în tubii renali. Hemodializa şi dializa peritoneală nu cresc eliminarea metotrexatului.

Păstrare

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi între 15 - 25°C, în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

Ambalaj

Cutie cu un flacon conţinând 50 comprimate.

Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă

S.C. SINDAN S.R.L.
Bd. Ion Mihalache nr.11, sector 1, Bucureşti, România

Data ultimei verificări a prospectului

Septembrie 2001